《大蛇再袭》讲述了男主角任杰(赖艺 饰)为了给身患绝症的儿子筹钱治病,决定参加一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏。他与神秘美女白领娜迦(辛珏 饰)、过气主播褚甜甜(黎云 饰)、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰(袁珉 饰)、救护车司机方文建(王议伟 饰)、以及爱占小便宜的无业青年吕峰等人结成小队,开始了神秘的荒岛夺金之旅。然而,随着游戏的进行,竟变成了生死存亡的挑战。队友之间为了争夺奖金而产生内讧,而荒岛上的神秘巨蟒更是让死伤惨重。在这场生死危机中,原本看似毫无关联的众人,却逐渐显露出错综复杂的关系脉络。机关重重,巨蟒追杀,他们不得不在求生与人性善恶之间做出艰难抉择。一场考验生死、人性的残酷游戏正式拉开序幕。